依托度酸

開發(fā)單位：AHP Wyeth-Ayerst

　　首次上市時(shí)間和國(guó)家：1985年，英國(guó)。

　　性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于二氯甲烷，三氯甲烷，不溶于水。

　　用途：消炎鎮(zhèn)痛藥。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎及術(shù)后疼痛。本品具有耐受性好，副作用輕且短暫，鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)等特點(diǎn)，是一種老年患者適宜的藥物。

　　分子式：C17H21NO3

　　分子量：287.37

　　CAS：41340-25-4

　　推薦合成路線：

　　（一）   鄰乙基苯胺的制備
　　在反應(yīng)瓶中，加入鐵屑134kg（2.39kmol），水120kg和10％氯化銨溶液120kg，攪拌并升溫至60℃，于3h內(nèi)滴加鄰硝基乙苯105kg（0.7kmol），滴畢，繼續(xù)攪拌回流2-3h。反應(yīng)畢，自然冷卻，放置過(guò)夜。過(guò)濾，分出油層，減壓蒸餾，收集bp112-116℃/3.33kpa餾份，得淡黃色液體鄰乙基苯胺60-65kg（收率70-80％）。

　　（二）   鹽酸鄰乙基苯肼的制備

　　在反應(yīng)瓶中，加入（一）24.2g（0.2mol），濃鹽酸150ml和水150ml，冷卻至-5℃，于40min內(nèi)滴加亞硝酸鈉14.5g（0.21mol）和水28ml的溶液，滴畢，于0℃攪拌1h后，冷卻至-15℃，于0.5h內(nèi)滴加二氯化錫112.5g（0.5mol）和濃鹽酸100ml的溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌1.5h。反應(yīng)畢，過(guò)濾，向?yàn)V餅中加入乙醚，10％氫氧化鈉溶液適量，攪拌數(shù)分鐘后，過(guò)濾，二次濾液合并，分出有機(jī)層，水層用乙醚提取數(shù)次，合并有機(jī)層，用飽和氫氧化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，向?yàn)V液中通入干燥的氯化氫氣體至飽和，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，干燥，得白色結(jié)晶鹽酸鄰乙基苯肼23.1g（收率67％），mp181-183℃。

　　（三）7-乙基色氨醇的制備

　　在反應(yīng)瓶中，加入2，3-二氫呋喃16.8g（0.28mol），于10min內(nèi)滴加（二）24.1g（0.14mol），水7ml，二氧六環(huán)110ml的混合液，滴畢，于100℃攪拌6h。反應(yīng)畢，冷卻，加入乙醚適量，過(guò)濾除去不溶物，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。回收溶劑后，冷卻，得油狀物7-乙基色氨醇的粗品。其油狀物經(jīng)過(guò)硅膠柱[洗脫劑：苯-乙酸乙酯（3：1）]純化，得油狀物7-乙基色氨醇6.6g（收率25％）。

　　（四）依托度酸的制備

　　在裝有分水器的反應(yīng)瓶中，加入（三）1.8g（0.0094mol），丙酰乙酸乙酯1.63g（0.011mol），對(duì)甲苯磺酸0.2g和苯50ml，加熱攪拌共沸脫水5h，有機(jī)相用5％碳酸氫鈉洗滌，回收溶劑后，冷卻，得油狀物。油狀物經(jīng)硅膠柱[洗脫劑：苯-乙醚（4：1）]純化，得依托度酸的乙酯物0.94g。在另一反應(yīng)瓶中，加入上步酯化物0.94g，乙醇25ml和10％氫氧化鉀溶液25ml，加熱攪拌回流4h。反應(yīng)畢，回收乙醇后，加水適量，水溶液經(jīng)乙醚提取后，用6mol/l鹽酸調(diào)至PH1-2，用三氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，回收溶劑后，冷卻，析出結(jié)晶，得粗品，用苯-石油醚結(jié)晶，得依托度酸的精品0.8g（收率29.6％），mp146-147℃。