新獸藥喹烯酮的研究進展

喹烯酮(Quinocetone)是中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所最新研制的畜禽抗菌、止瀉、促生長新藥,是我國在國際上首創的一類新獸藥。其化學名稱為: 3 - 甲基- 2 - 苯乙烯酮基- 喹噁啉-1, 4 - 二氧化物,分子式為C8H14N2O3 ,結構式如圖1所示,分子量306. 5,熔點182. 5～189℃,淡黃色或黃綠色粉末,不溶于水,略溶于部分有機溶劑,對光敏感,較易發生光化學反應。喹烯酮屬喹噁啉類藥物,可促進生長并提高飼料轉化率,對多種腸道致病菌(特別是革蘭氏陰性菌)有抑制作用,可明顯降低畜禽腹瀉發生率。該藥效果確實,毒性極低,排泄快,不蓄積,無殘留,無三致作用,使用安全。既適用于豬,也適用于禽及水產,還適用于幼畜、幼禽的防病促生長。
　　國內外作為飼料添加劑的獸用藥物有“肉多加”(Carbadox) , 亦稱“痢立清”;“奧拉金”(Olaquindox) ,亦稱“喹乙醇”,“痢菌凈”也稱“乙酰甲喹”(Maquindox)等。上述藥物一般毒性偏大,不適于作為禽用藥物性飼料添加劑。喹乙醇作為藥物
　　飼料添加劑,只用在養豬業上,有明顯的防病和促生長作用。由于喹乙醇作為藥物飼料添加劑的毒性偏大(小白鼠口服LD50為3 316 mg/kg體重,大白鼠口服LD50為1 704 mg/kg體重) ,在肉用仔雞的飼料中添加屢見喹乙醇中毒的報道,我國政府嚴格禁止將喹乙醇作為飼料添加劑應用于養禽生產。
　　喹烯酮作為新的藥物飼料添加劑,具有防病和促生長作用[ 1, 2 ] ,其藥效與毒性及體內代謝情況完全不同于喹乙醇和肉多加[ 3～5 ] 。用喹烯酮中試產品進行的一系列毒性試驗表明, 小白鼠口服LD50 為14 398 mg/kg體重,大白鼠口服LD50為8 179 mg/kg體重,其毒性僅為喹乙醇的1 /4,近于無毒。經過近1萬只雞和250多頭豬的藥理和臨床驗證實驗,證明喹烯酮有顯著的抗菌和促生長作用。十多年來,喹烯酮已在國內十余個省市的一些飼養場和農戶中試用,其防病促生長效果良好,且安全、無毒副作
用。

　　1　喹烯酮代謝動力學
　　李劍勇等[ 6 ]對喹烯酮在豬體內的代謝進行了觀察。試驗豬6 頭, 按單劑量14 C 標記的喹烯酮0. 406 5 mg/kg體重(比活度24. 6 μci·mg- 1 )靜脈注射, 30 d后按31. 15 mg/kg體重(比活度5. 187μci·mg- 1 )口服給藥,用液體閃爍譜儀進行測定,結果:喹烯酮以原藥的形式代謝排出,靜脈注射給藥符合二室開放模型,分布半衰期: T1 /2α = 0. 189 9 h,消除半衰期: T1 /2β = 4. 552 8 h,消除速率常數: Kel =0. 865 4 h, AUC = 0. 009 25 mg·L - 1·h- 1 ;口服給藥符合一級吸收一室開放模型, T1 /2ka = 0. 467 8 h,
　　T1 /2β = 3. 744 5 h, Tp = 1. 336 7 h, Cmax = 0. 000 713μg/mL,AUC = 0. 003 03 mg·L - 1·h- 1 ,提示喹烯酮口服給藥后,其吸收較快,消除相對也較快,生物利用度低。
　　李劍勇等[ 7 ]進行的喹烯酮在豬、雞體內藥代動力學研究表明: 豬口服喹烯酮的生物利用度為0. 5% ,雞口服喹烯酮的生物利用度為3. 0%。這說明喹烯酮經口服給藥后吸收進入血液和組織的藥物很少,大部分藥物以原形從胃腸道排出。由此說明喹烯酮主要是通過豬、雞胃腸道而發揮其促生長作用的。
　　喹烯酮在豬、雞的代謝動力學實驗都表明其在二者體內可廣泛分布,消除半衰期較短,在體內的消除很快。

　　2　喹烯酮的毒理作用
　　王玉春等[ 8 ]進行的喹烯酮急性毒性試驗表明,大白鼠LD50為8 178. 996 mg/kg體重,小白鼠LD50為14 397. 928 mg/kg體重,均屬實際無毒(大白鼠口服LD50為5000 ～15 000 mg/kg體重為實際無毒) 。
　　嚴相林等[ 5 ]進行了喹烯酮對小白鼠精子的畸變試驗,分別用1 /20、1 /10、1 /5 LD50的劑量,采用灌胃方式給藥,每d 1次,共持續5 d,末次給藥后30 d進行了精子畸變鏡檢。結果表明,喹烯酮未引起小白鼠精子畸變率的明顯增加。
　　王玉春等[ 3 ]進行了長期飼喂喹烯酮對小白鼠的致癌試驗,在小白鼠的飼料中添加75、150、300mg/kg飼養20 個月后,經過臨床檢驗、血液學檢查、生物化學檢查和病理組織學檢查,結果未發現喹烯酮有致癌作用。試驗還發現喹烯酮具有一定的防病(死亡率低、發病率低) 、促生長以及提高飼料利用率的作用。
　　許建寧等[ 9 ]研究了新獸藥喹烯酮對大鼠的亞慢性毒性作用。試驗表明,喹烯酮對大鼠的最大無作用劑量為32. 8mg/ ( kg體重·d) 。

　　3　喹烯酮的藥物殘留和休藥期
　　根據美國食品和藥物管理局規定,依據公式:安全組織濃度( STC) = (AD I ×人體重) ÷(所消費組織的g數·d- 1 ) ,求得STC如下:肝192 mg/kg,停藥4 h 后實測最大值為0. 061 9 mg/kg; 腎384mg/kg,停藥4 h后實測值為0;肌肉64 mg/kg,停藥4 h后實測值為0;脂肪384 mg/kg,停藥4 h后實測值為0。由此看出,豬食用組織中的喹烯酮含量遠遠小于安全組織濃度,故該藥相當安全。
　　李劍勇等[ 7 ]飼喂后2. 5個月個體動物可食用組織中所含的喹烯酮水平為:喹烯酮在肌肉、脂肪和腎臟中均無殘留,在肝臟中的殘留量也很小, 4 d以后無殘留,這與喹烯酮代謝動力學研究的結果,即喹烯酮生物利用度很低(豬僅為0. 5% )相一致。停藥后4 h所有可食用豬組織中喹烯酮濃度均低于計算所得的安全組織濃度,故該藥用于豬時無休藥期,即休藥期為0。
　　金勝錄等[10 ]采用RP-HPLC方法測定喹烯酮及其制劑含量,以Symmetry C18柱為固定相,流動相為甲醇:水(60∶40) ,檢測波長314 nm,喹烯酮在0. 005～0. 25 mg/mL濃度范圍內呈線性關系( r =0. 999 3, ) ,平均回收率為99. 89%, RSD =1. 13 (n =5)。
　　李劍勇等[ 6 ]建立了高效液相色譜法,測定口服大劑量喹烯酮的肉雞、仔豬血液濃度。喹烯酮在兩種動物血液中的濃度極低( < 4. 0μg/mL) ,以致無法檢測到。糞便中喹烯酮的含量以薄層掃描的方法測定[ 11 ] ,得出結論:喹烯酮口服后,作用于消化道,不易被機體吸收,主要以原藥形式排出體外,所以喹烯酮在機體內殘留極少。

　　4　喹烯酮對動物生產的影響
　　喹烯酮抗菌促生長作用機理:喹烯酮分子結構中,母核是喹噁啉- 1, 4 - 二氧化物,其2位上的側鏈與喹乙醇完全不同,因而生物活性也有很大的差異,保留了其抗菌促生長作用,毒性卻大大降低。其抗菌促生長作用的機理可能主要取決于其母核結構,當然也不能完全排除其側鏈對母核藥效的重要影響。就此推理,其作用機制與喹乙醇大體相似,即喹烯酮可選擇性地抑制腸道致病性大腸桿菌,但不影響有益大腸桿菌和其他革蘭氏陽性菌,故能有效地控制小豬腹瀉和禽巴氏桿菌病等。喹烯酮抑制腸道內的有害菌而保持其中有益菌群,可增加飼料營養的消化吸收能力。
　　鄒仕庚[ 12 ]進行的體外抑菌試驗表明,喹烯酮對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、科雷伯氏桿菌、變形桿菌、禽巴氏桿菌、鼠傷寒、痢疾桿菌等均有顯著的__抑制作用,最小抑菌濃度(M IC)與現用的某些化學藥物相同。
　　4. 1　對仔豬增重的影響　
　　徐忠贊等[ 13 ]進行了10批仔豬添加喹烯酮的增重效果試驗。結果表明,在30～60 d的飼喂期內,與對照組相比, 50 mg/kg喹烯酮組多增重3. 44% ～31. 25% , 10批試驗的平均增重比對照組高12. 25% ,試驗組的飼料效率比對照組提高6. 67% ～22. 23%。與喹乙醇組相比,在3批對比試驗中,喹烯酮組有2批增重高于喹乙醇,分別高出3. 44%和7. 82% ,有1批低于喹乙醇組3. 47%。試驗期間,喹烯酮組仔豬腹瀉率僅為對照組的32%～49%。
　　李娟等[ 14 ]研究也證明,喹烯酮具有改善仔豬日增重,降低腹瀉率的作用;可節約藥物費用、增加經濟收入,作為飼料添加劑使用是可行的。
　　4. 2　對肉鴨生長的影響　
　　陳權軍等[ 15 ]的試驗發現喹烯酮與空白對照組相比,增重提高了10. 7% ,料肉比下降了8. 9%;與喹乙醇相比,肉鴨增重能提高6. 5% ,料肉比降低6. 0% ,差異顯著( P < 0. 05) 。
　　在采食量和成活率方面,顯著不差異,這說明喹烯酮具有良好的促生長作用。
　　4. 3　對肉雞生產性能的影響　
　　王玉春等[ 2 ]在飼料中分別添加0. 002 5%、0. 005%及0. 007 5%的喹烯酮和喹乙醇對肉仔雞進行了飼養試驗,結果表明, 0. 005%、0. 007 5%組的喹烯酮和喹乙醇均能顯著促進肉仔雞生長,其中以0. 007 5%組最佳。與空白對照組相比,喹烯酮的增重率為121. 995% ,喹乙醇的增重率為118. 14%。用0. 007 5%的喹烯酮作擴大試驗,共進行9批,與空白對照組相比,平均增重率為117% ,死亡率降低5. 42% ,飼料效率提高12%。
　　4. 4　對魚類生長的影響　
　　李金善等[ 16 ]將喹烯酮分別添加于魚飼料和養魚水中,在小環境內觀察了其對魚病防治的影響。結果,水中應用50 mg/L組存活13尾,存活率為93%; 75 mg/L組存活11尾,存活率為85%;空白對照組(不給藥)全部死亡,死亡率為100%。飼料中添加50 mg/kg 組(共11尾) ,存活11尾,存活率為100%; 75 mg/kg組存活9尾,存活率占82% ,空白對照組(不給藥)試驗結束時全部死亡,死亡率100%。以上兩種用藥方法的兩個不同濃度的試驗組與空白對照組(不給藥)相比較,成活率差異極顯著( P < 0. 01) 。實驗表明喹烯酮能提高魚的成活率,且有凈化水質的作用及防病效果。
　　喹烯酮用作水產飼料添加劑時,還能夠顯著提高魚等水產動物的成活率;可有效地防治魚蝦等水生動物胃腸道疾病———諸如胃脹、腸炎、厭食等。
　　戴述誠等[ 17 ]研究表明: 喹烯酮在水產飼料中以40 mg/kg添加,即使其原料價格按300元/kg計算,每t飼料只增加12元成本。因此將喹烯酮應用于水產動物的養殖有現實的研究意義。

　　5　用法、用量與注意事項
　　喹烯酮口服后機體內吸收很少且代謝較快,大部分從消化道以原形排出,生物利用率較低。臨床上將喹烯酮預混劑與飼料混合后應用。具體用量如下:喹烯酮原粉混飼:豬、禽、仔豬、雛雞、水產動物每1 000 kg飼料添加50～75 g。5%喹烯酮預混劑混飼:豬、禽、仔豬、雛雞、水產動物每1 000 kg飼料添加1 000 g。用喹烯酮及其預混劑混合飼料時,應分級混合,逐漸稀釋,務必充分攪拌并混合均勻。勿用于蛋雞。喹烯酮應該儲存在通風、涼爽、干燥的環境中,保質期2年。

　　6　喹烯酮應用前景
　　自從20世紀40年代發現四環素對畜禽的促生長作用以來,抗生素已廣泛用作飼料添加劑,給畜牧業的發展帶來了巨大的經濟效益。然而研究發現,絕大多數抗生素在消滅致病菌的同時,也殺滅了對機體有益的生理性常住細菌,并且長期使用易產生耐藥性菌株以及在畜產品中殘留,通過食物鏈影響人類健康和破壞生態環境。隨著人們生活水平的提高和對食品安全的重視,有殘留性的抗生素已經不適用于畜牧業生產。近年來學者們研究出了微生態制劑、多糖添加劑、寡糖添加劑、真菌肽添加劑等綠色環保制劑,但試驗均表明上述添加劑的促生長作用都不如傳統的抗生素,而且從我國現階段的畜牧業發展水平來看,完全應用這些新制品也是不現實的。
　　喹烯酮對動物機體無“三致”作用,藥物殘留接近于零等特點決定了它可能在現在以及以后很長一段時間內可作為一種廣泛應用的抗生素使用。