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    有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾

    http://m.dcyhziu.cn  2007/6/18 源自:互聯(lián)網(wǎng) 【字體: 字體顏色

    為提高藥物的治療效果,降低毒副作用,適應(yīng)制劑要求,方便應(yīng)用,可將藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。修飾方法根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)而定,近年來發(fā)展很快。
      保持藥物的基本結(jié)構(gòu),僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變,稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。藥物經(jīng)化學(xué)修飾得到的化合物,在人體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時,稱原來的藥物為母體藥物(Parent Drug),修飾后的化合物為藥物前體(Prodrug),亦稱前體藥物,簡稱前藥。

      第一節(jié) 有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的
      藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的在于:改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過程,提高生物利用度;改善藥物理化性質(zhì)和不良嗅味;有利于藥物與受體或酶的相互作用,引起相應(yīng)的生物化學(xué)和生物物理的轉(zhuǎn)變。
      化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的中心問題是:選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變,使在生理條件下,能釋放母體藥物,并根據(jù)機(jī)體組織有酶、受體、pH等條件的差異,使母體藥物釋放有差異,而達(dá)到上述目的。大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥物。
      一、使藥物在特定部位作用:
      一般情況下,藥物的作用強(qiáng)度與其血濃度成正變關(guān)系。為提高藥物的作用強(qiáng)度,就必須提高其血藥濃度。將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,成為無生物活性的前藥,當(dāng)藥物前體運(yùn)轉(zhuǎn)到作用部位時,轉(zhuǎn)化為母體藥物,發(fā)揮其藥效。這樣,提高藥物前體的血濃度,僅提高作用部位的母體藥物濃度,使效力增加,而不顯示副作用或較低。如癌細(xì)胞組織的特點(diǎn)是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高,pH值低。利用這些特點(diǎn),設(shè)計了抗癌藥的酯類和酰胺類前藥。又如己烯雌酚二磷酸酯是治療前列腺癌的效藥物,服用后,到達(dá)癌細(xì)胞組織時,受酶分解為己烯雌酚,使癌細(xì)胞組織中的濃度高于正常細(xì)胞組織,有利于治療,較少影響正常細(xì)胞。
      二、提高藥物的穩(wěn)定性:
      有的藥物還原性較強(qiáng),貯存過程中不穩(wěn)定,易氧化分解失效。維生素C具烯二醇結(jié)構(gòu),還原性強(qiáng),在存放過程中,極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素C酯,活性與維生素C相等,穩(wěn)定性提高,其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。
      一些藥物不經(jīng)口服途徑給藥,療效顯著,但口服給藥時,則效果不好。原因之一是這些藥物對胃酸不穩(wěn)定,被其分解失效。如羧芐青霉素口服效果差,其茚滿酯則對胃酸穩(wěn)定,可供口服,吸收性也改善。
      三、改善藥物的溶解性:
      多種酸性或堿性有機(jī)藥物或其鹽類在水中溶度較低,溶解速度也較慢。將其制成適當(dāng)?shù)乃苄喳}類,不僅溶度增大,溶解速度也相應(yīng)提高,更能適應(yīng)制劑要求。如苯妥英是一種弱酸性癲癇治療藥,一般是口服給藥。癲癇發(fā)作時,需注射給藥,但苯妥英水溶性低,其鈉鹽雖易溶于水,又堿性太強(qiáng),易水解析出苯妥英使溶液混濁,而不適用于注射。將其分子引入N-磷酰氧甲基,作成磷酸3-羥基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI),其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高4500倍,能滿足注射要求。苯妥英開環(huán)形成的羧酸的氨基乙酸酯鹽—苯妥英原(Prophenytoin,VII),水溶度大,在體內(nèi)分解為脲基二苯乙酸,并自然環(huán)合成苯妥英而發(fā)揮作用。
      四、改善藥物的吸收性:
      藥物的吸收與脂水分配系數(shù)有關(guān)。如林可霉素的脂溶性差,脂水分配系數(shù)小,吸收不好。2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系數(shù)增大,吸收也改善,而且在體內(nèi)的酶催化水解快,能達(dá)到藥物修飾的效果。
      五、延長藥物作用時間:
      藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝快,作用時間較短。為了維持有效血濃度,必須反復(fù)給藥,給治療帶來諸多不便。如修飾結(jié)構(gòu),可使作用時間延長。如紅霉素堿作用時間短,6小時給藥一次,修飾為乳糖酸紅霉素鹽,則作用時間延長,8~12小時給藥一次。作用時間短的藥物,制成大分子鹽,一般可使作用時間延長,而且對淋巴系統(tǒng)有高的親和力,濃度高,對治療有利。鏈霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸鹽、磺化或磷酸化多聚糖醛酸鹽等均有此效果。
      六、降低藥物的毒副作用:
      如菸酸為抗糙皮病的維生素,缺點(diǎn)是忍受時性差,并有刺激性,易引起血管擴(kuò)張、面部潮紅和皮膚發(fā)癢。羧基經(jīng)化學(xué)修飾后形成菸酰胺,療效不變,副作用降低。修飾后形成菸羥肟酸,效果相同。
      毒副作用有的某些酸、堿性藥物,修飾成適當(dāng)?shù)柠},毒副作用可以減輕。特別是將堿性藥物作成氨基酸鹽或酸類維生素鹽;將酸性藥物作成膽堿鹽。維生素C氯喹鹽的毒性比磷酸氯喹低;硫酸雙氫鏈霉素對第八對顱神經(jīng)及腎臟有毒害,但抗壞血酸、泛酸和氨基酸雙氫鏈霉素的急性毒性顯著降低,并且溶解度增大,其中以抗壞血酸雙氫鏈霉素的LD50最大,毒性最小。膽茶堿對胃腸道的刺激性比氨茶堿輕。
      七、消除藥物的不良臭味:
      不少抗生素類藥物有很強(qiáng)的苦味,用制劑學(xué)的矯味方法很難奏效。氯霉素、紅霉素均有苦味,經(jīng)成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯則不再有苦味。抗瘧藥奎寧也有苦味,成酯修飾為碳酸乙酯奎寧,則苦味消除。
      八、發(fā)揮藥物的配伍作用:
      組織胺H1受體拮抗劑有使人困倦的副作用,與具興奮作用的黃嘌呤類藥物作成鹽類供用,H1受體拮抗劑的副作用可被黃嘌呤類藥物的中樞興奮作用對抗,發(fā)揮了藥物的配伍作用,苯海拉明與8-氯茶堿形成的茶苯拉明即為一例。

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