有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾

為提高藥物的治療效果，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便應(yīng)用，可將藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。修飾方法根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)而定，近年來發(fā)展很快。
　　保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。藥物經(jīng)化學(xué)修飾得到的化合物，在人體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時，稱原來的藥物為母體藥物(Parent Drug)，修飾后的化合物為藥物前體(Prodrug)，亦稱前體藥物，簡稱前藥。

　　第一節(jié) 有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的
　　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的在于：改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過程，提高生物利用度；改善藥物理化性質(zhì)和不良嗅味；有利于藥物與受體或酶的相互作用，引起相應(yīng)的生物化學(xué)和生物物理的轉(zhuǎn)變。
　　化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的中心問題是：選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變，使在生理條件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機(jī)體組織有酶、受體、pH等條件的差異，使母體藥物釋放有差異，而達(dá)到上述目的。大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥物。
　　一、使藥物在特定部位作用：
　　一般情況下，藥物的作用強(qiáng)度與其血濃度成正變關(guān)系。為提高藥物的作用強(qiáng)度，就必須提高其血藥濃度。將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，成為無生物活性的前藥，當(dāng)藥物前體運(yùn)轉(zhuǎn)到作用部位時，轉(zhuǎn)化為母體藥物，發(fā)揮其藥效。這樣，提高藥物前體的血濃度，僅提高作用部位的母體藥物濃度，使效力增加，而不顯示副作用或較低。如癌細(xì)胞組織的特點(diǎn)是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。利用這些特點(diǎn)，設(shè)計了抗癌藥的酯類和酰胺類前藥。又如己烯雌酚二磷酸酯是治療前列腺癌的效藥物，服用后，到達(dá)癌細(xì)胞組織時，受酶分解為己烯雌酚，使癌細(xì)胞組織中的濃度高于正常細(xì)胞組織，有利于治療，較少影響正常細(xì)胞。
　　二、提高藥物的穩(wěn)定性：
　　有的藥物還原性較強(qiáng)，貯存過程中不穩(wěn)定，易氧化分解失效。維生素C具烯二醇結(jié)構(gòu)，還原性強(qiáng)，在存放過程中，極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。
　　一些藥物不經(jīng)口服途徑給藥，療效顯著，但口服給藥時，則效果不好。原因之一是這些藥物對胃酸不穩(wěn)定，被其分解失效。如羧芐青霉素口服效果差，其茚滿酯則對胃酸穩(wěn)定，可供口服，吸收性也改善。
　　三、改善藥物的溶解性：
　　多種酸性或堿性有機(jī)藥物或其鹽類在水中溶度較低，溶解速度也較慢。將其制成適當(dāng)?shù)乃�溶性鹽類，不僅溶度增大，溶解速度也相應(yīng)提高，更能適應(yīng)制劑要求。如苯妥英是一種弱酸性癲癇治療藥，一般是口服給藥。癲癇發(fā)作時，需注射給藥，但苯妥英水溶性低，其鈉鹽雖易溶于水，又堿性太強(qiáng)，易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適用于注射。將其分子引入N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羥基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高4500倍，能滿足注射要求。苯妥英開環(huán)形成的羧酸的氨基乙酸酯鹽—苯妥英原(Prophenytoin,VII)，水溶度大，在體內(nèi)分解為脲基二苯乙酸，并自然環(huán)合成苯妥英而發(fā)揮作用。
　　四、改善藥物的吸收性：
　　藥物的吸收與脂水分配系數(shù)有關(guān)。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系數(shù)小，吸收不好。2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系數(shù)增大，吸收也改善，而且在體內(nèi)的酶催化水解快，能達(dá)到藥物修飾的效果。
　　五、延長藥物作用時間：
　　藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝快，作用時間較短。為了維持有效血濃度，必須反復(fù)給藥，給治療帶來諸多不便。如修飾結(jié)構(gòu)，可使作用時間延長。如紅霉素堿作用時間短，6小時給藥一次，修飾為乳糖酸紅霉素鹽，則作用時間延長，8～12小時給藥一次。作用時間短的藥物，制成大分子鹽，一般可使作用時間延長，而且對淋巴系統(tǒng)有高的親和力，濃度高，對治療有利。鏈霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸鹽、磺化或磷酸化多聚糖醛酸鹽等均有此效果。
　　六、降低藥物的毒副作用：
　　如菸酸為抗糙皮病的維生素，缺點(diǎn)是忍受時性差，并有刺激性，易引起血管擴(kuò)張、面部潮紅和皮膚發(fā)癢。羧基經(jīng)化學(xué)修飾后形成菸酰胺，療效不變，副作用降低。修飾后形成菸羥肟酸，效果相同。
　　毒副作用有的某些酸、堿性藥物，修飾成適當(dāng)?shù)柠}，毒副作用可以減輕。特別是將堿性藥物作成氨基酸鹽或酸類維生素鹽；將酸性藥物作成膽堿鹽。維生素C氯喹鹽的毒性比磷酸氯喹低；硫酸雙氫鏈霉素對第八對顱神經(jīng)及腎臟有毒害，但抗壞血酸、泛酸和氨基酸雙氫鏈霉素的急性毒性顯著降低，并且溶解度增大，其中以抗壞血酸雙氫鏈霉素的LD50最大，毒性最小。膽茶堿對胃腸道的刺激性比氨茶堿輕。
　　七、消除藥物的不良臭味：
　　不少抗生素類藥物有很強(qiáng)的苦味，用制劑學(xué)的矯味方法很難奏效。氯霉素、紅霉素均有苦味，經(jīng)成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯則不再有苦味。抗瘧藥奎寧也有苦味，成酯修飾為碳酸乙酯奎寧，則苦味消除。
　　八、發(fā)揮藥物的配伍作用：
　　組織胺H1受體拮抗劑有使人困倦的副作用，與具興奮作用的黃嘌呤類藥物作成鹽類供用，H1受體拮抗劑的副作用可被黃嘌呤類藥物的中樞興奮作用對抗，發(fā)揮了藥物的配伍作用，苯海拉明與8-氯茶堿形成的茶苯拉明即為一例。